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ASGPR除可介導(dǎo)藥物實(shí)現(xiàn)至肝細(xì)胞的靶向遞送之外，也是乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和馬爾堡病毒等的結(jié)合位點(diǎn)，可介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。ASGPR與病原體細(xì)胞成分的相互作用是肝臟疾病固有感染的根本原因^[1]。

研究顯示

若肝臟發(fā)生異常

如肝細(xì)胞去分化^[3]

飲酒^[4]

以及肝纖維化和肝硬化^[5]

則ASGPR的表達(dá)水平會(huì)明顯發(fā)生變化

在肝硬化和肝癌患者中，ASGPR的細(xì)胞表面分布異常，導(dǎo)致了ASGPR的活性異常。J B Burgess等肝臟尸檢標(biāo)本中使用光鏡免疫過(guò)氧化物酶方法，尋找ASGPR在人類(lèi)肝臟中分布的形態(tài)學(xué)變化，研究結(jié)果顯示，在25名無(wú)肝病患者中，有24名（96%）患者的ASGPR主要位于肝細(xì)胞的竇狀隙面，肝細(xì)胞面不太明顯，而膽小管面則完全沒(méi)有。相反，在18名不同原因的肝硬化患者中，有12名（67%）的患者的ASGPR受體定位于膽小管面，而在竇狀隙面和肝細(xì)胞面的分布顯著降低^[5]。因此，這種ASGPR在肝細(xì)胞的分布異?？赡軐?dǎo)致了肝硬化患者和肝癌患者血漿中去唾液酸糖蛋白的清除受損。

ASGPR包含兩個(gè)亞基，去唾液酸糖蛋白受體1 (ASGPR1) 和去唾液酸糖蛋白受體 2 (ASGPR2)。這些亞基可以形成不同的四聚體形式，例如二聚體、三聚體、四聚體，以允許特異性底物結(jié)合或內(nèi)吞作用。ASGPR 1 是主要亞基，有 8 個(gè)外顯子，長(zhǎng)度約為 6 kb。ASGPR 2 是次要亞基，有 9 個(gè)外顯子，長(zhǎng)約 13.5 kb^{[7, 8]。}

目前，已經(jīng)鑒定出三種天然存在的ASGPR H2剪接異構(gòu)體，分別命名為sH2a、sH2b和sH2c^{[9, 10]}。sH2a亞型沒(méi)有結(jié)合到肝細(xì)胞表面的天然ASGPR復(fù)合物中，而是由15nt編碼的5-aa序列切割致蛋白水解和整個(gè)sH2a胞外域的分泌。因此，sH2a是ASGPR蛋白的一種可溶性分泌形式，存在于人類(lèi)血液中^[11]。ASGPR H2b或H2c亞型不被蛋白水解切割并與H1亞基低聚以在肝細(xì)胞上形成天然人ASGPR^[12]。簡(jiǎn)而言之，ASGPR蛋白中H1亞基與H2b以低聚形式位于肝細(xì)胞膜上，而sH2a則位于人類(lèi)血液中。

因肝細(xì)胞特異性表達(dá)的ASGPR的表達(dá)水平與肝細(xì)胞去分化、慢性飲酒、肝纖維化和肝硬化、肝癌等肝臟疾病顯著相關(guān)，那么ASGPR的可溶性分泌于血漿中的sH2a的蛋白表達(dá)是否也以類(lèi)似的方式被調(diào)控，并且可以成為肝細(xì)胞功能和纖維化的獨(dú)特的非侵入性標(biāo)志物的可能性呢？

ASGPR(去唾液酸糖蛋白受體)在肝細(xì)胞上大量存在，在肝外組織幾乎沒(méi)有表達(dá)^[1]，用于清除血漿中的去唾液酸血清類(lèi)黏糖蛋白^[2]。若肝臟發(fā)生異常，如肝細(xì)胞去分化^[3]、飲酒^[4]以及肝纖維化和肝硬化^[5]，ASGPR的表達(dá)水平會(huì)明顯發(fā)生變化。在肝硬化患者中，ASGPR的受體活性?xún)H為健康個(gè)體的四分之一，而在肝癌患者中，ASGPR的受體活性可以忽略不計(jì)。尸檢樣本顯示，ASGPR受體活性的異常主要是由于ASGPR在肝臟細(xì)胞的分布異常所致，健康個(gè)體中，ASGPR主要分布于肝細(xì)胞的竇狀隙面，肝細(xì)胞面不太明顯，而膽小管面則完全沒(méi)有。肝硬化患者中，ASGPR受體主要位于膽小管面，而在竇狀隙面和肝細(xì)胞面的分布顯著降低。

既有研究顯示，sH2a的表達(dá)水平在健康個(gè)體中的水平驚人的恒定。Gerardo Z Lederkremer等使用ELISA測(cè)定血液中的sH2a的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在年齡范圍分布很廣的健康的男性和女性的個(gè)體中，sH2a的表達(dá)水平非常恒定。

圖1: 健康個(gè)體中血清sH2a表達(dá)水平恒定

在肝硬化和肝炎患者中，sH2a的表達(dá)水平相較于健康個(gè)體，明顯發(fā)生變化，并明顯偏離健康人的表達(dá)閾值^{[6, 7]}。Elena Veselkin等針對(duì)不同肝纖維化分期的丙型肝炎患者，測(cè)定了sH2a對(duì)于肝炎患者肝纖維化分期的診斷價(jià)值，研究結(jié)果顯示，隨肝臟纖維化分期的提高，血清中sH2a的表達(dá)水平越來(lái)越明顯的偏離正常值范圍^[7]。

在中、重型肝炎和肝硬化患者中，肝細(xì)胞內(nèi)的線粒體也遭到了破壞，AST從線粒體漏出，因此表現(xiàn)出AST的明顯升高。但現(xiàn)有研究顯示，AST在丙型肝炎經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)的纖維化分期為F0~F2期的患者中，有一半的患者AST表達(dá)水平處在正常值的范圍內(nèi)，而在纖維化分期為F3期的肝炎患者中，仍有40%的患者表現(xiàn)為AST的表達(dá)水平正常。在丙型病毒性肝硬化患者中有約20%的患者AST表達(dá)水平正常^[8]。

由于纖維化階段是全因和肝臟相關(guān)死亡率的主要決定因素，因此對(duì)纖維化嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)評(píng)估對(duì)于肝損傷患者的管理至關(guān)重要。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了基于臨床和生化變量的幾種非侵入性算法來(lái)檢測(cè)肝炎患者的纖維化分期，包括NFS、FIB-4、APRI等。但是，目前模型主要的缺點(diǎn)包括早期纖維化階段檢測(cè)的準(zhǔn)確性低，以及未確定結(jié)果的患者比例高（30%），高NPV（陰性預(yù)測(cè)值），但PPV（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）很低。因此，目前的肝無(wú)創(chuàng)血液檢測(cè)的最大價(jià)值是用于排除沒(méi)有晚期纖維化的受試者，從而避免不必要的肝活檢^[9]。

2023年7月27日，為真生物首創(chuàng)肝損新指標(biāo)sH2a試劑盒獲批（注冊(cè)證號(hào)：瓊械注準(zhǔn)20232400054）上市。